免疫治疗的新难题：T细胞为何会“累垮”？
工程化T细胞疗法（如CAR-T细胞疗法和TCR疗法）已经改变了某些血液肿瘤的治疗格局，并正在向实体瘤领域拓展。这类疗法的核心思路是：采集患者自身的免疫细胞，在实验室中进行基因改造使其识别癌细胞，再回输到患者体内攻击肿瘤。
然而，一个主要障碍始终存在——T细胞耗竭。当免疫细胞反复接触癌细胞后，会逐渐失去增殖和杀伤能力。此外，制备过程本身也可能让细胞成熟过快，导致回输后存活时间短、疗效难以持久。科学家一直在寻找让这些细胞“更抗累、更持久”的方法。
研究亮点：p53蛋白的“新身份”
加州大学洛杉矶分校健康琼森综合癌症中心的研究团队将目光投向了一个大名鼎鼎的蛋白——p53。它因在防止癌症发生中的关键作用而被称为“基因组守护者”，但它在人体T细胞调控中的角色此前研究较少。
这项发表于《Frontiers in Immunology》的研究发现：在制备人类T细胞的过程中短暂激活p53，可以帮助免疫细胞获得与持久免疫应答相关的特征。具体而言，处理后的细胞：
- 耗竭的分子迹象更少；
- 能量储备更充足；
- 在实验室中杀伤黑色素瘤细胞的效果更强。
实验是怎么做的？
研究人员使用了一种名为navtemadlin的在研药物。该药物通过阻断MDM2蛋白（正常情况下抑制p53水平）来提升p53活性。团队将经药物处理与未处理的T细胞进行对比，评估其在发育、能量产生和抗癌能力上的差异。
随后，研究者还对T细胞进行基因工程改造，使其识别黑色素瘤细胞表面的特定蛋白，并利用专业成像设备连续监测近7天，观察其杀伤癌细胞的效果。
关键发现：更“年轻”、更有战斗力
结果显示，经navtemadlin处理的T细胞更倾向于发育为中央记忆型T细胞——这类细胞在再次遇到目标时存活和增殖能力更强。同时，它们产生两种重要抗癌蛋白（干扰素-γ和颗粒酶B）的能力更强，有助于协调攻击并摧毁癌细胞。
最令人振奋的是，在针对黑色素瘤细胞的实验中，经药物制备的工程化T细胞在约40小时后开始更有效地清除癌细胞，并在整个实验期间保持优势；而且这种增强效果无需额外添加白细胞介素-2（一种常用于支持T细胞生长的蛋白）。
研究还提示剂量很关键：较低浓度的navtemadlin能促进健康记忆T细胞的形成而不显著减少活细胞数量；较高浓度则会导致更多细胞死亡，说明必须精细控制p53的激活程度。
这意味着什么？
该研究提示，或许无需开发全新疗法或引入额外基因改造，只需在现有制备流程中加入类似navtemadlin的药物，就能生产出战斗力更强的免疫细胞。研究资深作者、加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院外科助理教授Joseph Crompton博士表示：“这是首批将p53——生物学中研究最广泛的蛋白之一——与人类T细胞耗竭联系起来的研究之一。p53长期以来以预防癌症著称，而我们的发现表明，它可能也在帮助免疫细胞保持抗癌能力方面发挥重要作用。”
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