一种只在“大脑里”才启动的抗癌免疫细胞
美国加州大学旧金山分校（UCSF）的科学家开发出一种新型免疫细胞疗法：这些经过基因改造的免疫细胞只有在进入大脑后才会被激活，从而在脑内攻击癌细胞，而在身体其他部位保持“休眠”状态，以减少不必要的副作用。
在针对小鼠的实验中，这种工程化细胞成功清除了弥漫性中线胶质瘤（DMG）——一种会向周围健康组织扩散的侵袭性儿童脑癌。更令人振奋的是，治疗还带来了持久的保护作用：当研究人员在数周后再次引入癌细胞时，这些免疫细胞依然持续作战，阻止了新肿瘤的形成。
为什么DMG如此难治？
DMG是最难治疗的儿童癌症之一。它生长在脑干这一调节呼吸、心跳和吞咽的关键区域。几乎所有确诊该病的孩子都会在一年内死亡，而现有治疗手段在阻止疾病进展方面收效甚微。
这项名为B-SYNC CAR-T的实验性疗法可能带来新的希望。与传统CAR-T疗法不同——后者在对抗脑肿瘤方面一直举步维艰——这些改造后的免疫细胞被设定为只在脑内启动抗癌机制。研究人员推测，这种“定点激活”的方式让细胞更有效，尽管确切原因尚不完全清楚。
这些令人鼓舞的结果已促使科学家准备在UCSF Health开展临床试验，最早可能于2027年4月开始。
“要制造出既能攻克DMG又不会带来不可接受副作用的CAR-T细胞一直很困难，”该研究的共同通讯作者、UCSF神经外科教授Hideho Okada医学博士说，“通过把B-SYNC的CAR表达限制在真正需要的时间和地点——也就是大脑内——我们在实验室中看到了对DMG肿瘤持续、彻底的清除。”
让CAR-T细胞变得更“聪明”
B-SYNC建立在Okada与UCSF细胞与分子药理学教授Wendell Lim博士多年的研究基础之上。他们的目标是开发出能更精准识别并摧毁脑肿瘤的免疫细胞。
CAR-T疗法的原理是改造人体T细胞（一种免疫细胞），使其携带名为CAR的特殊受体。这些受体能识别癌细胞表面的蛋白，从而触发免疫攻击。尽管CAR-T疗法在某些癌症中取得了成功，但脑肿瘤始终是难以逾越的障碍。
2021年，Okada和Lim曾报告了一种名为E-SYNC的早期疗法的实验室研究结果，该疗法针对的是另一种侵袭性脑癌——胶质母细胞瘤。
E-SYNC使用一种名为synNotch的分子感应系统来识别EGFRvIII——一种存在于部分胶质母细胞瘤细胞上的突变蛋白。当检测到该蛋白时，synNotch会指示免疫细胞产生一种能识别另外两种肿瘤相关蛋白（EphA2和IL13Rα2）的CAR。这种“两步走”的过程被证明比依赖单步激活的传统CAR-T策略更有效。
然而，该方法有一个重要局限：只有约20%的患者肿瘤中含有EGFRvIII。即使最初存在该蛋白，随着治疗清除携带它的癌细胞，肿瘤也可能“丢失”这一标记，使剩余癌细胞得以逃避免疫检测。
为克服这一问题，研究人员开始寻找一种更可靠、能覆盖更广泛患者的激活信号。
在大脑内启动的“分子开关”
科学家们发现了一种名为brevican的蛋白——它天然分布于整个大脑中——作为有潜力的替代信号。
他们重新设计了synNotch系统，使其只有在遇到brevican时才会触发CAR的产生。一旦被激活，这些“B-SYNC”CAR-T细胞就能寻找携带EphA2或IL13Rα2的癌细胞，即使这些癌细胞缺乏EGFRvIII也不受影响。
这意味着工程化免疫细胞不再依赖肿瘤特异性突变来启动，而是把大脑本身相关的一种蛋白作为发起攻击的信号。
尽管B-SYNC最初是为胶质母细胞瘤开发的，但研究人员意识到它也可能对DMG有效。这两种癌症的肿瘤细胞上通常都表达EphA2和IL13Rα2，使其成为同一疗法的潜在靶点。
Okada实验室的博士后研究员Senthilnath Lakshmanachetty博士主导了验证B-SYNC能否有效攻击这种致命儿童癌症的实验。
新疗法让小鼠脑肿瘤完全消失
研究人员首先通过静脉注射（IV）将B-SYNC CAR-T细胞给予植入人类DMG细胞的小鼠。
部分工程化免疫细胞经血流进入大脑。到达脑内后，它们开始产生靶向癌细胞的CAR受体并攻击肿瘤细胞。
重要的是，这种激活似乎只发生在预期位置。身体其他部位的B-SYNC细胞——包括血液循环中或脾脏中的细胞——并未产生CAR受体。
“这正是我们设计的效果，”Lakshmanachetty说。
研究团队随后检验了将治疗直接送入大脑是否会带来更强效果。他们采用脑室内注射（ICV）的方式，将B-SYNC注入大脑充满液体的脑室中。
结果令人瞩目。在两个携带人类DMG肿瘤的小鼠模型中，该治疗让每一只受试小鼠的癌症都被完全清除。相比之下，传统CAR-T细胞无法控制肿瘤。
这些发现表明，在大脑内特异性激活工程化免疫细胞，可能克服此前限制CAR-T治疗的一些障碍。
肿瘤消失后，免疫细胞仍在持续作战
清除原有肿瘤只是成果的一部分。研究人员还想确定这些工程化免疫细胞能否保持活性并防止癌症复发。
在初次治疗近七周后，他们向已接受B-SYNC治疗的小鼠再次注入DMG细胞。
每只接受治疗的小鼠都排斥了新注入的癌细胞，表明该疗法的保护作用在肿瘤被清除后仍持续了很久。
进一步观察显示，B-SYNC细胞在治疗70多天后仍保持功能。
一种可能的解释与“T细胞耗竭”现象有关。当免疫细胞长期处于激活状态时，它们可能逐渐丧失有效攻击癌细胞的能力。通过在细胞到达大脑前阻止CAR激活，B-SYNC可能有助于在遇到肿瘤细胞时保留其战斗力。
研究人员认为，这可能是该方法优于传统CAR-T疗法的重要原因。
“我们原本没指望B-SYNC CAR-T细胞一定能长期存留，”Lakshmanachetty说，“但它们在70多天后仍在巡逻寻找癌细胞——而且依然非常有功能。”
人体试验或于2027年4月启动
在实验室结果同时证明了肿瘤清除和持久免疫活性之后，UCSF团队正着手推动B-SYNC进入人体测试。
Okada、Lim和Lakshmanachetty正与UCSF的癌症专家合作筹备临床试验。拟议的治疗将使用每位患者自身的T细胞，经基因改造后成为B-SYNC CAR-T细胞。
从实验室研究到临床测试的转化进展相对较快，反映出动物实验结果的鼓舞人心。
首项试验将由UCSF的物理……（原文内容在此处被截断）
日常健康管理同样重要
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