类风湿性关节炎（RA）可信来源是一种自身免疫性疾病，目前尚无治愈方法；然而，研究人员正试图找到早期检测它的方法，希望能阻止其进展。科学家们关注的一个领域是血液中的生物标志物。
类风湿性关节炎患者在疾病发作及其典型症状（如关节疼痛和肿胀）出现前几年，自身抗体水平就会升高。虽然这些抗体在预测一个人是否会患类风湿性关节炎方面有一定作用，但相当一部分体内有这些抗体的人并不会患上这种疾病。
最近发表在《科学转化医学》杂志上的一项研究，描述了个体从有患类风湿性关节炎风险到实际出现临床症状过程中免疫系统的变化。
确定那些会发展为临床类风湿性关节炎的高危人群的免疫特征，有助于对这种疾病进行早期检测，并为这一高危人群研发预防性治疗方法。
该研究的作者、加州大学圣地亚哥医学院健康科学高级副教务长加里·弗里斯泰因医学博士说：“大多数有类风湿性关节炎风险的人永远不会患上这种疾病。这使得预防研究变得困难，因为有些不需要治疗的人会接受可能有副作用的药物治疗。”
该研究的合著者、科罗拉多大学安舒茨医学院医学教授凯文·迪恩医学博士补充道：“我们希望这项研究的发现能直接为预测类风湿性关节炎的新方法提供支持，并可能为预防试验确定目标。”
早期检测类风湿性关节炎至关重要
类风湿性关节炎是一种自身免疫性疾病，在这种疾病中，身体会错误地对健康组织，特别是关节表面的滑膜产生免疫反应。
用于治疗类风湿性关节炎的缓解疾病抗风湿药无法逆转已造成的损伤，但可以阻止疾病进展并帮助控制病情。然而，研究表明，5%至27%的类风湿性关节炎患者对这些治疗没有反应，而且在有反应的患者中，缓解后复发也很常见。
早期发现有患类风湿性关节炎风险的人，有助于防止病情进展。
迪恩说：“目前，一旦有人出现类风湿性关节炎的关节肿胀症状，这种疾病通常就会‘伴随终身’，这意味着他们需要终身接受治疗。此外，在全球范围内，类风湿性关节炎影响着数百万人的生活，治疗费用高达数十亿美元。”
“如果我们能找到方法预防类风湿性关节炎患者出现首次关节肿胀，甚至在风险阶段‘重置’免疫系统，这可能会使人们永远不会患上严重的类风湿性关节炎，或者只患上非常轻微的疾病。这对个人健康和公共卫生都可能带来巨大益处。”
——凯文·迪恩医学博士
症状出现前3-5年血液蛋白水平升高
类风湿性关节炎患者在临床症状出现前3-5年，抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPA）和类风湿因子（RF）水平就会升高。大约30%-60%的ACPA和RF水平升高的人会患上类风湿性关节炎。换句话说，ACPA和RF水平并不是预测类风湿性关节炎发病的准确指标。
目前，研究人员正试图开发预防性治疗方法，以防止表达ACPA和RF的高危人群患上类风湿性关节炎。例如，研究表明，阿巴西普药物可以降低这一高危人群患类风湿性关节炎的风险。
确定那些会发展为类风湿性关节炎的高危人群的免疫特征变化，有助于了解这种疾病的发病机制，并更有效地针对那些会发展出类风湿性关节炎症状的高危人群亚群。
该研究的作者、艾伦研究所助理研究员马克·吉莱斯皮博士解释说：“在这项研究之前，该领域对‘风险期’的生物学特征以及有类风湿性关节炎风险的人发展为临床疾病时所发生的变化缺乏了解。”
在这项研究中，研究人员检查了那些后来患上类风湿性关节炎的高危人群（称为转化者）的免疫特征变化。
研究人员将转化者的免疫特征与未患类风湿性关节炎的高危人群（称为非转化者）以及ACPA缺失或水平极低的健康人的免疫特征进行了比较。
高危人群存在全身性炎症
这项研究包括45名高危人群，其中16人在随访期间患上了类风湿性关节炎，还有11名早期临床类风湿性关节炎患者。对照组由38名健康人组成。
研究人员发现，在研究开始时，与健康对照组相比，高危人群血液中的炎症蛋白水平有所升高。这种全身性炎症的迹象在高危人群中普遍存在，无论他们在随访期间是否患上类风湿性关节炎。
同样，转化者和非转化者体内参与炎症反应的免疫细胞（如单核细胞可信来源）数量都有所增加。此外，这些免疫细胞的炎症基因和蛋白表达也有所增加。
研究人员在研究开始时，没有发现转化者和非转化者的免疫细胞在基因或蛋白表达上有任何差异。
患关节炎者的免疫特征
研究人员随后描述了转化者群体从最后一次无临床症状就诊到下一次首次被诊断为临床类风湿性关节炎期间的变化。研究人员将转化者免疫特征的这些变化与健康对照组在相似时间段内的变化进行了比较。
自身免疫性疾病是由于免疫系统无法区分自身蛋白质与来自细菌的外来蛋白质或抗原而引起的。自身免疫性疾病的特征是T淋巴细胞和B淋巴细胞功能障碍，可信来源这两种细胞是免疫系统的关键组成部分，参与以抗原特异性方式产生协同反应。
在这项研究中，研究人员发现转化者的B细胞和T细胞的基因表达发生了变化，这表明这些细胞被激活或受到了刺激。初始淋巴细胞在接触抗原后会被激活，进而增殖并分化为效应细胞或记忆细胞。短寿命的效应细胞参与即时免疫反应，而长寿命的记忆细胞则有助于对未来的感染做出更快的反应。
初始B细胞或记忆B细胞在与抗原结合后会被激活，进而增殖并分化为产生抗体的效应细胞。在类风湿性关节炎中，部分B细胞会产生针对关节滑膜的自身抗体。
当细胞处于促炎状态时
在这项研究中，转化者的初始B细胞和记忆B细胞的基因表达谱发生了变化，这表明它们被激活了。换句话说，B细胞表现出向促炎状态的转变。此外，研究人员在转化者中发现了一部分活化的记忆B细胞，其特征与临床类风湿性关节炎患者体内的记忆B细胞相似。
辅助性T细胞在其表面表达CD4蛋白，它们与B细胞相互作用，对B细胞的激活至关重要。与转化者中活化B细胞数量增加相一致的是，研究人员还发现这组人群中效应性CD4 T细胞的数量有所增加。此外，这些CD4 T细胞中参与B细胞激活的基因表达也有所增加。
转化者中B细胞的激活和辅助性T细胞数量的增加表明，自身抗体的产生可能会增加，这可能会促进疾病的进展。此外，初始CD4 T细胞的基因调控机制也发生了变化，使它们更容易分化为能够促进B细胞激活的效应细胞。
外表和感觉都“健康”
“我们的团队发现，在这个‘风险期’，当人们外表和感觉都健康时，他们的免疫系统已经发生了显著变化。有类风湿性关节炎风险的人存在广泛的炎症和免疫活动迹象，包括产生类风湿性关节炎特征性自身反应性抗体的B细胞，以及与B细胞相互作用并指令B细胞产生这些抗体的T细胞。”
——马克·吉莱斯皮博士
吉莱斯皮补充说：“我们还发现了‘初始’T细胞的免疫变化，这一点很重要，因为这些细胞以前没有遇到过任何威胁，这可能表明有类风湿性关节炎风险的人的免疫细胞已经倾向于以一种不利的方式做出反应。”