在《自然》杂志最近发表的一项研究中，研究人员以血浆中苏氨酸217磷酸化tau蛋白（pTau217）作为血液替代标志物，估算了70岁及以上成年人中按年龄和认知分层的阿尔茨海默病神经病理改变（ADNCs）的患病率。该研究还探讨了其与人口统计学特征、载脂蛋白E（APOE）基因型以及肾功能的关联。
阿尔茨海默病与血液生物标志物的作用
痴呆症是全球主要的公共卫生挑战，其中阿尔茨海默病（AD）是最常见的病因。直到最近，要确认阿尔茨海默病的神经病理改变、β-淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结，还需要进行脑脊液分析或正电子发射断层扫描，而这些方法并不适用于人群筛查。如今，基于血液的生物标志物能够检测pTau217，这是一种与β-淀粉样蛋白积累后下游tau蛋白病理密切相关的标志物。
在这项研究中，研究人员通过血浆pTau217水平升高将个体分为ADNC阳性、中间型或ADNC阴性，而非在个体层面直接确认脑部病理。了解ADNC患病率如何随年龄、认知状态和APOE ε4携带者状态变化，有助于确定疾病修饰疗法的适用人群、进行卫生服务规划以及辅助个人决策。对于中间型生物标志物结果的后续处理策略，还需要开展更多研究。
人群队列与认知分类
研究人员分析了来自挪威特伦德拉格健康（HUNT）人群研究的11486份血浆样本。其中包括来自HUNT3的2537名年龄在58-69.9岁的参与者，以及来自HUNT4 70+的8949名70岁及以上的参与者。
仅对HUNT4 70+队列进行了正式的认知评估，评估采用了全面的临床评估和《精神疾病诊断与统计手册（第五版）》（DSM-5）共识标准。参与者被分为认知正常、轻度认知障碍（MCI）或痴呆。70岁以下的参与者未进行认知状态评估。
生物标志物测量与统计方法
采用经过验证的商用检测试剂盒，通过单分子阵列（Simoa）HD-X平台测量血浆pTau217浓度。根据全球首席执行官倡议的建议，采用双截断值策略将个体分为ADNC阴性（低于0.40 pg/mL）、中间型（0.40至低于0.63 pg/mL）或ADNC阳性（0.63 pg/mL及以上）。通过APOE基因分型确定了ε2、ε3和ε4等位基因。
逆概率加权法用于校正参与偏倚、生物标志物亚组的选择偏倚以及差异性血液采样。研究探讨了与年龄、性别、教育程度、认知状态和肾功能的关联。采用慢性肾脏病流行病学协作组2021年的公式计算估算肾小球滤过率（eGFR）。探索性分析通过整合特定年龄的患病率与外部研究的敏感性和特异性估计值，来估算阳性预测值和阴性预测值。疾病修饰疗法的适用人群遵循当前的临床建议。
ADNC患病率的年龄和认知状态差异
ADNC患病率随年龄增长显著上升。以0.63 pg/mL及以上作为ADNC阳性阈值，58-69.9岁成年人的估算患病率低于8%，而90岁以上人群的患病率接近65%。
在70岁及以上的成年人中，约10%被归类为临床前AD，即认知正常且ADNC阳性。另有10.4%被归类为前驱期AD，即轻度认知障碍且ADNC阳性，9.8%符合AD痴呆的标准。
在各认知分层中，约60%的痴呆患者为ADNC阳性，相比之下，轻度认知障碍患者中这一比例为32.6%，认知未受损的成年人中为23.5%。在所有组别中，年龄增长都与更高的ADNC患病率相关。
遗传、教育和肾脏方面的关联
ADNC患病率的性别差异较小。80-89岁的男性患病率略高于女性，这主要由临床前和前驱期阶段的差异所致，而在AD痴呆方面未观察到性别差异。
教育水平与ADNC患病率呈负相关，在老年人群中尤为明显。接受高等教育的人患病率最低，接受初等教育的人患病率最高，接受中等教育的人患病率处于中间水平。
APOE ε4携带者状态与ADNC阳性呈强烈的剂量依赖性关联。非携带者的患病率为27.1%，携带一个ε4等位基因的人患病率为46.4%，携带两个ε4等位基因的人患病率为64.6%。
肾功能下降与pTau217浓度升高相关，尤其是当eGFR低于约51 mL/min/1.73 m²时。在调整了人口统计学和临床因素后，自我报告的合并症（如心血管疾病、糖尿病、癌症和慢性阻塞性肺疾病）与ADNC阳性无显著关联。
临床意义和人群层面的结论
根据当前的资格标准，HUNT4 70+队列中约10%以及70岁及以上年龄加权人群中约11%可能符合抗淀粉样蛋白疾病修饰疗法的适用条件。预测值分析显示，阳性预测值随年龄增长而升高，而阴性预测值则下降，这反映了潜在的患病率效应。
总体而言，这些研究结果表明，阿尔茨海默病神经病理改变的估算患病率随年龄增长显著上升，且在认知状态、遗传风险、教育水平和肾功能方面存在显著差异。由于分类依赖于基于血液的替代标志物而非直接的神经病理确认，因此应从人群层面而非个体诊断的角度来解读研究结果。
期刊参考文献：
Aarsland, D., Sunde, A. L., Tovar-Rios, D. A., Leuzy, A., Fladby, T., Zetterberg, H., Blennow, K., Tan, K., De Santis, G., Yakoub, Y., Arslan, B., Huber, H., Pola, I., Grötschel, L., Di Molfetta, G., Skjellegrind, H. K., Selbaek, G., and Ashton, N. J. (2025). 社区中阿尔茨海默病病理的患病率。《自然》。DOI: 10.1038/s41586-025-09841-y, https://