随着年龄的增长，大脑细胞内的DNA错误会不断累积。但对于阿尔茨海默病患者而言，这些被称为体细胞突变的错误，其累积速度可能更快。
布里格姆妇女医院和波士顿儿童医院的研究人员开展的一项新研究发现，阿尔茨海默病患者大脑细胞中的体细胞突变数量更多，且这些突变与非阿尔茨海默病患者有所不同。该研究团队的成果发表在《自然》杂志上。
“众所周知，随着年龄的增长，神经元会积累体细胞突变。然而，在阿尔茨海默病患者的神经元中，我们发现了更多的突变和DNA改变，” 布里格姆妇女医院病理学系的第一作者迈克尔·B·米勒表示，“我们的研究结果表明，阿尔茨海默病患者的神经元经历了基因组损伤，这给细胞带来了巨大压力，并导致细胞功能紊乱。这些发现或许能解释为何在阿尔茨海默病发展过程中有大量脑细胞死亡。”
研究团队对319名患有或未患有阿尔茨海默病患者的海马体和前额叶皮质神经元进行单细胞全基因组测序，以确定体细胞突变的数量和类型与阿尔茨海默病之间的联系。为了更好地理解阿尔茨海默病神经元中发生的基因组变化，研究人员对组织DNA进行测序，发现阿尔茨海默病患者体内有一种被称为体细胞单核苷酸变异（sSNVs）的突变数量更多。研究人员推测，大量突变是DNA氧化增加的结果，于是他们测量了8-羟基鸟嘌呤（一种氧化应激和DNA损伤的指标），结果发现阿尔茨海默病患者的神经元氧化程度实际上更高。
最终，在阿尔茨海默病神经元中发现的DNA改变不断累积这一现象，为研究人员了解阿尔茨海默病发病机制中的分子和细胞事件提供了一个窗口。“我们的研究结果表明，我们在阿尔茨海默病神经元中观察到的大量氧化损伤和体细胞突变，可能促成了该病的病理过程，” 米勒说。
作者们承认该研究存在两个主要局限性。第一，主要研究了两组人群：无神经系统疾病的患者，以及根据Braak分期系统判定为晚期阿尔茨海默病的患者。未来，研究人员渴望研究中期阿尔茨海默病患者的神经元。第二，虽然单细胞全基因组测序在初步研究中是可行的，但作者们指出，还有一些先进方法能够对每一条DNA链进行深入分析，未来应对这些方法加以探索。
“未来，我们渴望阐明在阿尔茨海默病神经元中观察到的突变是如何导致神经元细胞死亡的，并致力于帮助发现针对这些途径的新疗法，” 米勒说。
披露信息：克里斯托弗·A·沃尔什是Third Rock Ventures和Flagship Pioneering的有偿顾问（现金支付，无股权），同时是Maze Therapeutics临床顾问委员会成员（现金及股权）。未接受研究资助。这些公司没有为该研究项目提供资金，也未参与项目的构思或实施。
这项研究得到了美国国立卫生研究院（K08 AG065502、T32 HL007627、T32 GM007753、T15 LM007098、R00 AG054748、K01 AG051791、R01 NS032457 - 20S1、R01 AG070921、DP2 AG072437）、布里格姆妇女医院跨学科神经科学项目（由劳伦斯和蒂娜·兰德捐赠）、BrightFocus基金会阿尔茨海默病研究项目的捐赠者（A20201292F）、多丽丝·杜克慈善基金会临床科学家发展奖（2021183）、Suh Kyungbae基金会、F616 Prime基金会以及艾伦发现中心项目（保罗·G·艾伦家族基金会的一个由保罗·G·艾伦前沿集团提供建议的项目）的支持。