《通讯医学》杂志最近的一项研究开展了一项基因分析，旨在确定体重指数（BMI）是否会影响71种常见长期健康状况的共同遗传风险，研究重点是多病共存，而非单一疾病风险。
定义和理解多病共存的挑战
多病共存指的是同时患有多种慢性疾病，这对全球公共卫生系统构成了日益严峻的挑战。这种状况对不同人群的影响可能存在差异，具体取决于年龄、性别、地域和社会经济地位。多病共存会影响生活质量，并大幅增加医疗支出。
多病共存的定义不一致，这阻碍了研究人员对这一现象进行量化。尽管科学家们已经开发出识别慢性疾病的框架以及检测疾病聚类模式的算法，但这些方法由于依赖单一数据源和采用不同的分析方法，其作用仍然有限。
很少有研究探讨过多病共存的潜在原因，而这种状况会增加健康风险。因此，识别多病共存的风险因素以进行预防至关重要。观察性研究表明，社会经济地位较低和肥胖与多病共存风险增加相关。然而，混杂因素和反向因果关系使得确立真正的因果关系变得复杂。
基因分析通过减少混杂因素、测量误差和反向因果关系，为解决这一问题提供了思路。先前的研究揭示了广泛存在的遗传相关性，其中肥胖与多种疾病存在很强的遗传联系。这些相关性源于多效性，即基因通过直接因果途径（垂直多效性）、共同风险因素（水平多效性），或者往往是同时通过这两种方式，对多种性状产生影响。要理解这些遗传相关性背后的机制，还需要更多的研究。
分析疾病间的遗传重叠
当前的研究开发了一种方法，以BMI作为主要衡量指标，来了解肥胖是如何导致多病共存的。研究人员考虑了来自欧洲血统个体的13类、71种慢性疾病的遗传数据，其中包括心血管疾病、糖尿病和呼吸系统疾病。
英国生物银行、芬兰基因库以及特定疾病研究的数据，构成了迄今为止许多被分析疾病的最大样本量之一。当前研究结合了GIANT联盟和英国生物银行的研究结果，形成了目前用于揭示与BMI相关遗传相关性的最全面数据集之一。
研究确定了两种长期疾病（LTCs）之间的遗传协方差和相关性。孟德尔随机化分析评估了在成年期，BMI是否会平均地对每种疾病产生因果影响。对于23种受BMI强烈影响的疾病，研究采用贝叶斯方法来分离独立于BMI途径的遗传效应。将这些经BMI校正后的相关性与标准相关性进行比较，以揭示BMI在疾病共存中是发挥直接的因果作用，还是仅仅与之相关。
基因分析揭示肥胖在多病共存中的作用
在分析的2485对疾病中，有1362对在考虑BMI遗传因素后，遗传相关性显著降低，涉及71种疾病中的64种。大多数疾病对在控制BMI后，相关性都有所减弱。
在860对疾病（约占所有研究疾病对的三分之一）中，体重解释了这些疾病同时发生的部分原因，但并非全部。这意味着，虽然肥胖在这些疾病的关联中起到了一定作用，但其他生物学机制也在发挥作用。
受影响最大的疾病包括心脏和血管疾病、皮肤疾病以及消化系统疾病。BMI对涉及胆石症、腕管综合征、痛风和慢性肾病的疾病对影响最大，在因果分析中，这些疾病也是受BMI影响最大的。
在161对疾病中，BMI解释了12%的遗传相关性，且没有留下残余的遗传相似性。这一发现表明，体重是连接这些疾病的一个主要共同因素，如果没有肥胖的遗传影响，它们之间几乎不会存在遗传重叠。研究发现，大多数循环系统疾病与其他领域的疾病相伴发生，尤其是肌肉骨骼疾病。
在33对疾病中，BMI掩盖了潜在的遗传联系。约50%的病例涉及骨质疏松症，在这种疾病中，较低的BMI会增加患病风险，这与大多数其他疾病（较高的BMI有害）情况相反。必须指出的是，在1123对疾病中，BMI并未起到显著作用，这表明是其他机制导致了它们的遗传相似性。
另一种辅助分析方法——bGWAS，对246对疾病进行了分析，证实了上述发现，其结果与部分遗传相关性高度一致，验证了所观察到的模式并非统计方法造成的假象。
在15对体重完全能够解释其遗传共存性的疾病中，BMI升高直接增加了患每种疾病的风险，这表明肥胖是一种共同的因果驱动因素，而不仅仅是与这些疾病相关。
将BMI降低一个标准差（约4.5个BMI单位），每1000人中，约16人可避免同时患慢性肾病和骨关节炎，9人可避免同时患2型糖尿病和骨关节炎。腰臀比（WHR）分析得出的结果大体相似，有1370对疾病表现出显著差异，其中298对疾病受腰臀比的独特影响，这表明除了BMI之外，还存在部分独特的与肥胖相关的机制。
结论
当前的研究揭示了一个事实，即体重是许多人同时患上多种慢性疾病的一个关键原因。对71种疾病的分析强烈表明，BMI是许多疾病对之间一个主要的共同遗传因素，尽管它并不能解释所有的多病共存模式。
根据这项研究的发现，减重干预可能有助于降低某些多病共存疾病对的患病率，但无法降低整体的多病共存患病率。作者还提醒，BMI只是与肥胖相关生物学特征的一个宽泛替代指标，遗传评估反映的是终身平均效应，而非短期变化，且研究结果仅适用于欧洲血统人群。这凸显了需要进一步研究，以明确体重管理的不同方面如何在不同人群中预防慢性疾病。